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THÉRAPIE NEWS

ETANERCEPT :(ANTI-TNFa) le TNF alpha semble impliqué dans la maladie et les auteurs évaluent la possibilité de bloquer son effet par un leurre composé de la portion soluble du récepteur du TNF p75 kD (un des deux récepteurs membranaires du TNF alpha) fixé sur un fragment Fc d'une immunoglobuline humaine IgG1 pour assurer une demie vie longue et sa diffusion dans les tissus.  

Traitement de l'arthrose par la codéine
La douleur est la principale conséquence de l’arthrose, et plus la pathologie s’aggrave, moins il existe de diminution de cette douleur et de la gène fonctionnelle, même pendant les périodes de repos articulaire. De nombreuses études ont évalué le rôle des analgésiques opiacés dans le traitement de la douleur arthrosique .
Etude randomisée, double aveugle, groupes parallèles versus placebo. Comparaison de l’efficacité et de la tolérance d’une Codéine L.P. à 2 prises/ jour (Codeine Contin )versus placebo chez des patients atteints de douleurs chroniques dues à une arthrose du genou ou de la hanche. 4 semaines de traitement précédés par une période de washout (sevrage en analgésique) de 2 à 7 jours. Evaluation clinique hebdomadaire et adaptation de la posologie en fonction des besoins, examen journalier des observations patient.
La douleur( journalière), la raideur et la gène fonctionnelle évaluées avec l’utilisation du WOMAC (avec Echelle Visuelle Analogique ) rempli par le patient. 66 patient inclus. Moyenne initiale et finale journalière de Codeine L.P. :50 mg/12h et 159 mg/12h.Toutes les variables évaluées sur l’efficacité de l’antalgique indiquaient la supériorité de la Codeine L.P. par rapport au placebo. Le score WOMAC de l’échelle de la douleur montrait une amélioration de 44,8% par rapport au début dans le groupe Codeine L.P.versus 12,3% pour le groupe placebo.(p=0,0004). Le score WOMAC de la raideur et de l’amélioration fonctionnelle montrait une amélioration de 47,7% et 49,3% respectivement par rapport au début dans le groupe Codeine L.P. versus17,0% et 17,0% dans le groupe placebo.(p=0,003 ; p=0,0007) . La Codeine L.P. était significativement meilleure que le placebo dans les mesures de la qualité de sommeil et dans le recours à l’utilisation d’antalgiques( Acetaminophen).
L’utilisation de la Codeine L.P.constitue à elle seule un traitement des douleurs chroniques arthrosiques des arthroses du genou et de la hanche.
Traitement de l'ostéoporose masculine par alendronate
Osteoporos Int 2000;11(2):98-101
N Engl J Med 2000 Aug 31;343(9):604-10
L'ostéoporose masculine est souvent mal prise en charge et peu traitée. Une première étude avait été publiée par une équipe australienne (Ho) sur une petite série de 41 patients ostéoporotiques avec fractures et traits pendant un an. Les résultats avaient montré un gain de masse osseuse mesuré par DXA surtout net au niveau du rachis lombaire (5 à 7% en moyenne), modéré au niveau du trochanter et nul au triangle de Ward. Le risque de fracture vertébrale et périphérique était diminué.
Une équipe américaine a lancé une étude double aveugle prospective pour vérifier l'effet de 10 mg d'alendronate versus placebo donné de façon quotidienne chez des hommes ostéoporotiques. La densité minérale osseuse de 241 hommes d'âge moyen 63 ans (écart 31-87) tous atteints d'ostéoporose a été suivie prospectivement. 1/3 de ces patients avaient des taux bas de testostérone libre au début du traitement. Les autres avaient une ostéoporose primitive, toutes les autres causes d'ostéoporoses secondaires ayant été éliminées.
Tous les patients ont reçu une supplémentation vitamino-calcique quotidienne et la mesure principale de l'étude est l'importance de la fluctuation de densité minérale osseuse au niveau du rachis lombaire de la hanche et du corps entier. Les patients qui ont reçu de l'alendronate ont une augmentation moyenne de la densité minérale osseuse de 7,1 ± 0,3% au rachis lombaire, 2,5 ± 0,4 % au col fémoral et 2,0 ± 0,2% pour le corps entier ( p<0,01 pour toutes les comparaisons par rapport à la baseline).
Par opposition, les patients du groupe placebo n'ont eu qu'une augmentation très faible de la densité minérale osseuse lombaire (1,8 ± 0,5%) et pas d'augmentation au col fémoral et sur le corps entier.
Par ailleurs, l'incidence des fractures vertébrales est plus faible dans le groupe alendronate que dans le groupe placebo (0,8 % contre 16,1 %, p=0,02). Au terme de l'étude, les hommes dans le groupe placebo ont une réduction moyenne de hauteur de 2,4 mn contre 0,6 mm dans le groupe alendronate. Enfin, au terme de l'étude, il semble que l'alendronate chez l'homme soit bien toléré. La conclusion des auteurs est que, dans les ostéoporoses masculines, l'alendronate semble être une alternative thérapeutique intéressante capable d'augmenter la densité minérale osseuse du rachis, de la hanche et du corps entier et de prévenir les fractures vertébrales osseuses ainsi que la réduction de taille liée à celles-ci.

Nouveaux traitements de l'algodystrophie N Engl J Med 2000 Aug 31;343(9):625-30

Du nouveau dans le traitement de l'algodystrophie chronique ?
On sait que cette affection relativement rare est particulièrement invalidante en raison des manifestations douloureuses chroniques, des anomalies fonctionnelles et des troubles locaux (oedèmes, modifications de la taille de croissance, hyper sudation, troubles vasomoteurs, anomalies de la couleur) qui l'accompagnent. De plus elle répond mal aux traitements locaux et globalement 1 patient sur 5 seulement retrouve un niveau fonctionnel similaire à l'état antérieur à l'apparition de l'algodystrophie.
Des sanctions thérapeutiques s'imposaient, en voici deux proposées dans le New England de ce mois-ci. La première est un travail (prospectif double aveugle) démontrant l'intérêt de la stimulation médullaire chez ces patients. Un générateur est implanté par voie sous cutanée, qui permet de délivrer grâce à une électrode implantée, elle, dans l'espace épidural en regard des métamères correspondants, des décharges électriques dont l'intensité est jaugée par le patient.
Après avoir sélectionné vigoureusement les patients sur des critères cliniques, 18 sujets sont traités par une rééducation fonctionnelle simple alors que 24 patients (qui ont tous répondu positivement à un test préalable de stimulation médullaire) se voient implanter l'appareil.
Après 6 mois de stimulation, les auteurs montrent une franche réduction de la symptomatologie douloureuse chez les patients ayant bénéficié de l'implantation (2,5 cm sur l'échelle visuelle analogique). Malheureusement, cette méthode (efficace sur la douleur chronique) à 2 inconvénients importants : son coût non négligeable et l'absence totale de modification de l'EVA fonctionnelle. Elle est délicate et nécessite un geste neurochirurgical.

Le second travail étudie l'efficacité de l'injection intrathécale de baclofen. Le baclofen est un agoniste spécifique des récepteurs de l'acide gamma amino butirique.
Ces récepteurs inhibent l'influx sensoriel au niveau médullaire. On sait que la stimulation douloureuse chronique peut s'accompagner de dystonie, cette dystonie étant en soi source de handicap fonctionnel sévère (évolution vers la fixité).
Six patientes ont reçu des injections intrathécales au niveau D11 de 25, 50 et 75 microg de baclofen (pompe). La procédure permet d'obtenir une sédation douloureuse très efficace et une réduction des dystonies permettant une reprise de l'activité fonctionnelle. Les photographies sont particulièrement démonstratrices.
Il est donc possible que, dans certaines indications particulières, on puisse proposer devant ces formes douloureuses chroniques et rebelles d'algodystrophies des thérapeutiques nouvelles et agressives permettant d'obtenir une sédation des symptomatologies douloureuses ou de la dystonie.

Traitement hormonal substitutif et athérosclérose coronarienne
N Engl J Med 2000 Aug 24;343(8):522-9
Un des arguments pour tenter de convaincre une femme d'accepter une hormonothérapie substitutive de la ménopause est qu' " il est possible que ce traitement prévienne les risques coronariens chez la femme ". Un travail américain bat cette affirmation en brèche.
Les auteurs ont étudié 9000 femmes toutes atteintes d'une maladie coronarienne chronique athéromateuse vérifiée par angiographie et les ont tirées au sort afin de recevoir soit 0,625 mg d'œstrogènes conjugués par jour, soit 0,625 mg d'œstrogènes conjugués + 2,5 mg de médroxyprogestérone, soit un placebo.
Toutes ces femmes ont été suivies pendant en moyenne 3,2 ± 0,6 ans et les coronographies de départ et de fin d'étude sont comparées.
Le traitement oestrogénique ou oestroprogestatif s'accompagnait en effet d'une réduction significative des LDL cholestérol (réduction de 9,4 % et de 16,5 % respectivement) et d'une augmentation significative du cholestérol HDL (18,8 et 14,2% respectivement). Cependant, aucun des 2 traitements (par comparaison au groupe placebo) n'a modifié la progression de la maladie coronarienne athéromateuse. Toutes les mesures angiographiques concordent : il n'y a pas de prévention de l'évolution de la maladie athéromateuse par le traitement oestroprogestatif.
Les conclusions des auteurs sont donc pessimistes. Dans ce groupe de patients ayant déjà une maladie coronarienne avérée, le traitement oestroprogestatif ne permet pas de freiner la progression de la maladie. Pour les auteurs, chez ces patientes là, un traitement oestroprogestatif ne doit pas être proposé dans le but de freiner la maladie coronaire.

Traitement du lupus par anti-IL-10
Arthritis Rheum 2000 Aug;43(8):1790-800
Voilà de nombreuses années qu’aucune innovation thérapeutique n’était survenue pour les patients atteints du lupus, c’est maintenant chose faite.
Une équipe franco-mexicaine rapporte l’efficacité d’une thérapie visant à bloquer l’IL10 par un anticorps monoclonal. Il s’agit de 6 patients avec un lupus actif (SLEDAI à l’entrée 8,88 + 0,91), tous ont des manifestations cutanées et articulaires, 4 sur 6 ont une vascularite cutanée, 5 sur 6 ont des complications hématologiques, 4 de la fièvre, 1 des sérites et 4 des troubles de l’état général. Tous ces patients ont reçu de façon préalable une forte corticothérapie, du plaquenil, des immunosuppresseurs de la dapsone, du méthotrexate ou de l’Imurel. Aucun n’a reçu d’Endoxan, aucun n’a de complications lupiques menaçant directement sa vie. Le travail démontre que l’injection de 20 mg intraveineux par jour, d’un anticorps murin anti IL10 pendant 21 jours permet de casser les poussées évolutives de la maladie avec une très nette réduction de l’activité clinique ( le SLEDAI à J 21 est à 3,67 + 0,67 ; à 2 mois à 1,50+0,84 et à 6 mois à 1,33+ 0,80), une réduction de la corticothérapie qui passe en moyenne de 30 mg/j à l’entrée à 9,5 mg/j à la fin des 6 mois.
Parallèlement à cette amélioration clinique, de nombreuses améliorations biologiques sont constatées (réduction des taux circulants des récepteurs solubles IL2, du récepteur p 75 du TNF, des formes solubles d’ICAM et V CAM et une augmentation des taux circulants d’IL1-RA).
L’effet très favorable et intéressant représente une innovation réelle. La place de cette stratégie thérapeutique au sein de l’arsenal thérapeutique la maladie lupique évolutive reste à préciser.

Traitement des PR récentes de mauvais pronostic
Arthritis Rheum 2000 Aug;43(8):1809-19
Le travail multicentrique publié par la fondation britannique de recherche sur la polyarthrite débutante et de mauvais pronostique est extrêmement intéressant, il tente de répondre à la question suivante : chez des patients présentant une PR débutante, évoluant depuis moins de 12 mois et ayant tous les critères de mauvais pronostic à long terme, faut il traiter de façon classique ( salazopyrine seule) ou au contraire développer une stratégie « super agressive » ( méthotrexate+ ciclosporine + infiltrations intra articulaire) ? Cette question est importante et sa réponse est tout à fait pratique.
Comment définir les patients atteints de PR de mauvais pronostic ? Les auteurs ont retenu les éléments suivants, assez largement reconnus : La présence d’une CRP > 20, une sérologie rhumatoïde positive, la présence d’un épitope HLA DRbéta de la 3ème région allélique hyper variable, la présence d’un score HAQ anormal et d’un sexe féminin. Tous les patients avec de tels critères sont randomisés dans les 2 bras précités.
Les patients sont suivis pendant 48 semaines et analysés en fonction des critères d’amélioration ACR20. Dans les deux groupes, il y a, à terme, autant de patient en rémission (10%), autant de patient avec une amélioration répondant aux critères ACR 20 (55 et 48%, p NS). On note dans les trois premiers mois d’étude une réduction statistiquement plus marquée des paramètres d’activité dans le groupe « traitement agressif », mais trois mois plus tard, les paramètres cliniques et para-cliniques ont évolué de la même façon dans les deux groupes.
Les scores radiologiques ont évolué de1 point dans le groupe agressif et de 1,25 dans le groupe classique (non significatif). En termes d’échec thérapeutiques, il y a moins de sortie d’étude par inefficacité dans le groupe « agressif » que dans le groupe « classique ». Dans le groupe agressif, 23% des sujets ont une atteinte rénale et doivent baisser leurs doses de ciclosporine.
En conclusion, une conduite thérapeutique agressive chez des PR avec des facteurs de mauvais pronostiques ne permet pas après un an de traitement d’enregistrer une amélioration supérieure à celle, notée avec les thérapeutiques classiques (Ceci n’est pas valable pour les inhibiteurs du TNF alpha, mais leur prescription reste une exception).
Ceci suggère donc qu’il est nécessaire de rester classique dans notre conduite thérapeutique mais qu’il est capital de dépister précocement les sujets qui répondent mal au traitement pour, à ce moment là, proposer une stratégie « additive et plus agressive» dans un second temps.

Traitement de la polyarthrite juvénile par le methotrexate
Arthritis Rheum 2000 Aug;43(8):1849-57
On sait que les petites doses hebdomadaires de MTX sont efficaces dans les arthrites chroniques juvéniles (ACJ) , cependant sous ce vocable se cachent plusieurs affections et pour deux d’entre elles l’intérêt du MTX n’avait pas été étudié ni validé. Il s’agit des oligo-arthrites extensives et des formes systémiques.
Un groupe européen multicentrique démontre que le MTX hebdomadaire per-os à la posologie de 15 à 20 mg/m2 est effectif dans le traitement de ces deux formes d’ACJ.
Les auteurs ont analysé prospectivement 88 enfants et montrent la bonne tolérance de la drogue ainsi que son excellente efficacité sur des index composites.

Anti-COX-2 et thromboses
Arthritis Rheum 2000 Aug;43(8):1891-6
Il existe, depuis le début, un doute quant aux effets secondaires possibles des inhibiteurs de la COX-2, en terme de pathologie cardiovasculaire notamment. Ces molécules étant dépourvues d’activités antiagrégantes, on pouvait craindre que substituer un anti COX-1 pour un anti COX-2 chez des patients avec un passé cardiovasculaire ne l’expose à des complications. Les patients atteints de connectivites consomment des anti inflammatoires non stéroïdiens et ont souvent une affections « vasculaire » sous-jacente.
Les auteurs apportent 4 observations caricaturales de patients présentant des connectivites ( tous avaient un syndrome de Raynaud, des anticorps antiphospholipides ou un anticoagulant lupique ou une histoire compatible avec un syndrome des anti phospholipides) . Ces 4 patients ont tous, biologiquement un syndrome inflammatoire et cliniquement des manifestations articulaires douloureuses inflammatoires. L’utilisation d’un anti COX-2 pour soulager cette symptomatologie va s’accompagner de manifestations vasculaires sévères puisqu’il s’agit 2 fois d’une thrombose pédieuse, une fois d’une thrombose veineuse périphérique avec embolie pulmonaire et une thrombose de l’artère iliaque commune.
Dans tous les cas les critères d’imputabilité au médicament sont remplis. L’arrêt rapide du traitement est impératif à chaque fois, en association avec un traitement anti-coagulant et anti-agrégant, voir un traitement corticoïdes et immunosuppresseur parfois….. Chez deux patients on documente une élévation du thromboxane A2 traduisant une activation plaquettaire in vivo.
En conclusion, chez les patients avec des antécédents vasculaires et un contexte inflammatoire, il faut rester très prudent si l'on prescrit des anti-COX2 .

Comparaison Léflunomide et méthotrexate dans la PR
Rheumatology (Oxford) 2000 Jun;39(6):655-65
Maintenant que depuis le début septembre 2000, la drogue est disponible, nous allons l’utiliser…Je parle de l’Arava R (Léflunomide). Cependant, dans la PR quelle est la place exacte de la molécule dans l’arsenal thérapeutique.
L’équipe de P Emery compare l’efficacité et la toxicité du médicament versus le méthotrexate dans une cohorte de 999 PR évolutives. Les patients sont randomisés : Arava, (501 patients, dose de charge de 100mg/j pendant 3 jours puis dose de maintenance de 20 mg tous les jours) ; ou du methotrexate (498 patients 10-15 mg/semaines), le tout sur une durée de 52 semaines (avec une phase de 52 semaines supplémentaires en ouvert).
Les analyses sont faites en intention de traiter ; à un an on note (respectivement groupe ARA et MTX) : un réduction de 8,3 et de 9,7 du nombre des articulations inflammatoires ; le compte des articulations douloureuses est abaissé de 6,8 et 9 ; l’appréciation globale du médecin est amélioré de 0,9 et 1,2 points ; celle du patients s’améliore des mêmes valeurs, la VS chute de 15 points dans le groupe ARA et de 28 dans le groupe MTX.
Au total l’amélioration « générale » induite par le MTX est significativement plus importante que celle de l’Arava, le bénéfice n’augmente pas au cours d’une seconde année de traitement, la progression radiographique est identique dans les deux groupes en fin de 1ère année et plus faible dans le groupe MTX en fin de 2ème année. Les effets secondaires les plus fréquents sont connus (troubles digestifs, céphalées, atteinte cutanée..) mais ils sont plus fréquents dans le groupe MTX que Arava, ce qui contrebalance le bénéfice thérapeutique du MTX.

Traitement des cryoglobuline mixte rebelle dues au VHC par ribavirine et interféron alpha
J Rheumatol 2000 Sep;27(9):2172-8
Le traitement des manifestations extra hépatiques des infections à virus C ( à savoir les infections liées à la cryoglobulinémie) sont délicates. Depuis quelques temps un certain nombre de cases reports vont dans le même sens et semblent montrer une efficacité de l’association ribarivine et interféron alpha.
Un travail supplémentaire est publié ce mois ci dans le Journal of Rheumatology allant dans le même sens, il s’agit de 9 patients, d’âge moyen 57 ans, porteur d’une cryoglobulinémie mixte de type II, ne répondant pas à l’interféron alpha, et traités dans un second temps par l’ association interféron alpha, 3 fois par semaine, et ribavirine 15 mg/kg et par jour pendant 6 mois.
Les auteurs israéliens montrent qu’à la fin du traitement, le taux moyen des transaminases est passé de 119 unités à 84, 4 des 9 patients ayant une normalisation de ce taux. Un réponse complète virologique n’est observée que chez 2 patients cependant la cryoglobulinémie devient indétectable après 6 mois de traitement chez 80% des patients et diminue significativement chez les 2 autres. Par ailleurs une réduction importantes des signes liées à la cryoglobulinémie (arthralgie, arthrite, protéinurie, vascularite cutanée..) est observée durant les 10 semaines de traitement. Il semble cependant que les manifestations neurologiques de polynévrites périphériques répondent mal.
En résumé (de l’ensemble des papiers publiés depuis un an et qui s’ajoutent à celui-ci) il semble que l’association interféron alpha et ribavirine représente une avancée importante dans l’éradication de l’infection par le virus C et des manifestations de cryoglobulinémie. Il faut noter que dans un certain nombre de cas, la stérilisation de l’infection virale n’est pas obtenue, il ne faut pas se faire d’illusion, même si la cryoglobulinémie disparaît sous traitement, la persistance de l’infection virale signe immanquablement la réapparition à cours ou moyen terme des manifestations cliniques. Là, il existe encore des recherches à faire.

Greffe de moelle dans les lupus sévères
Lancet, 2000, 356, 701-707.
raynor A et coll. Treatment of severe systemic lupus erythematosus with high doses chemotherapy and haematopoietic stem-cell transplantation : a phase one study.
Les patients lupiques qui présentent des défaillances multiviscérales persistantes et évolutives malgré un traitement par cyclophosphamide intraveineux ont un fort risque de mortalité.
Les auteurs ont donc essayé d’apprécier la faisabilité, la sécurité et l’efficacité d’un traitement immunosuppresseur majeur associé à une autogreffe de moelle osseuse.
9 patients avec une telle maladie lupique grave sont analysés ; tous sont jeunes avec une maladie évoluant depuis moins de 7 ans, ont reçu de fortes doses de corticoïdes et de multiples cures d’immunosuppresseurs. Les atteintes les plus fréquentes sont cardiaques, rénales, hématologiques, neurologiques et pulmonaires. Tous ont déjà reçu du cyclophosphamide IV.
Le protocole comporte une mobilisation des cellules souches avec du cyclophosphamide (2 grammes/m2) puis du GCSF (10 micro gr par kg et par jour). Les progéniteurs collectés sont sélectionnés sur colonne et enrichis en cellules CD34+ et réinfusés au patient, après une immunosuppression majeure comportant cyclophosphamide 200 mg/kg, méthylprednisolone 1g et sérum anti thymocytes (90 mg/kg).
Les résultats sont bon, car en dépit des antécédents de chimiothérapie, les 9 patients ont tous une mobilisation qui se réalise avec succès, 2 patients n’iront pas à la greffe en raison de sepsis. Les 7 lupus restant reçoivent le protocole complet.
Le temps médian pour récupérer un nombre absolu de neutrophiles >500 et un nombre de plaquettes > 20 000 est respectivement de 9 et 11 jours. Après un suivi médian de 25 mois, tous ces 7 patients sont libres de manifestations lupiques actives, les atteintes évolutives rénales , cardiaques et pulmonaires ont disparu, les marqueurs sérologiques de la maladie sont normalisés. Pour les auteurs, cet essai de phase I semble très prometteur dans ces formes rebelles et potentiellement fatales.

Le traitement hormonal substitutif (THS) augmente (un peu) le risque de thrombose veineuse profonde
Ann Intern Med 2000 May 2;132(9):689-96
Les contraceptifs oraux augmentent le risque thromboembolique, mais les données concernant le THS sont limitées. Grady et coll. publient les résultats de la cohorte HERS (2763 femmes ménopausées âgées de moins de 80 ans (âge moyen 67 ans) atteintes d’une coronaropathie isolée (sans antécédents thromboemboliques) non hystérectomisées). L’un des objectifs secondaires de cette étude est en effet d’analyser la survenue d’événements thromboemboliques dans cette cohorte (l’objectif principal étant la survenue d’événements cardiaques). Les patientes ont été traitées par œstrogènes équins combinées et acétate de médroxyprogestérone (n= 1380) ou placebo (n= 1383), et suivies en moyenne 4,1 ans. La compliance au traitement a été assez bonne puisque à la fin de la troisième année, 75 % des patientes THS et 81 % du groupe placebo prenaient leur traitement. Pendant cette période, 34 femmes du groupe traité et 13 du groupe placebo ont eu un événement thromboembolique (phlébite et/ou embolie pulmonaire) soit une augmentation du risque de 2,7 (et un taux d’évènements de 6,2 pour 1000 femmes-années). Cela était encore plus net parmi les femmes atteint de fracture des membres inférieurs (RR de 18,1) ou de cancer (RR 3,9) ou après chirurgie (RR 4,9) ou hospitalisation en médecine (RR 5,7). Le risque était diminué pour les patientes traitées par aspirine (RR 0,5) ou statine (RR 0,5). Ce THS, dans cette population, augmente modérément le risque thromboembolique, ce qui sera à mettre en balance avec le bénéfice (s’il existe) coronarien lorsque celui-ci sera connu. Ces données ont déjà été annoncées, il s’agit de la publication in extenso des résultats. Les conclusions ne sont donc pas une révélation. Il faut simplement noter que la majoration du risque thromboembolique est réelle mais que ce risque demeure très faible.

Visco-supplémentation dans l’arthrose du genou : des résultats douteux
Arthritis Rheum 2000 Jun;43(6):1192-203
La visco-supplémentation est parfois proposée dans le traitement de l’arthrose du genou ; Les auteurs font une revue de la littérature afin de répondre à différentes questions : l’injection intra-articulaire d’acide hyaluronique permet-elle une restauration de la viscosité synoviale ? A t’elle une efficacité sur la douleur ? Modifie-t-elle le cours évolutif de l’arthrose ? Est-ce un traitement sans risque ? Les conclusions des auteurs sont mitigées.
L’article, écrit par Kenneth Brandt et coll., est clairement critique : en effet, si la revue de la littérature conclut dans la majorité des études à la supériorité de l’acide hyaluronique sur le placebo, la pertinence clinique de ces résultats reste à démontrer. De plus, l’implication de l’industrie pharmaceutique dans la réalisation des essais est constante, et la méthodologie souvent critiquable. Les auteurs s’appuient sur une solide bibliographie (71 références).

Traitement de la spondylarthrite par l’infliximab
Arthritis Rheum 2000 Jun;43(6):1346-52
Il s’agit d’une étude pilote ouverte réalisée sur 11 patients atteints de SPA sévère selon les critères du BASDAI, avec une douleur évoluant depuis plus de 3 mois d’intensité égale ou supérieure à 4 sur 10 sur une échelle visuelle analogique. Les traitements de fond (2 patients) devaient être arrêtés 4 semaines avant l’inclusion et la corticothérapie orale (1 patient) 2 semaines auparavant. Outre les critères biologiques habituels, une IRM dorsolombaire était réalisée avant le début du traitement. Trois perfusions de 5 mg/kg d’infliximab étaient réalisées (semaines 0, 2 et 6). Les patients étaient évalués toutes les 2 semaines pendant 8 semaines, puis à 8 et 12 semaines ; les patients ayant rechuté à l’arrêt ont poursuivi le traitement (l’étude est en cours). Dix hommes et une femme, âgés en moyenne de 36 ans (extrêmes 27-56 ans) ont été traités ; Parmi eux, 10 étaient HLA B27 positif ; Cinq avaient une atteinte radiologique du rachis. Une malade est sortie de l’étude après 8 jours en raison de la survenue d’un xanthome urticariant après 8 jours de traitement. 9 des 10 malades traits ont eu une amélioration spectaculaire des tous les paramètres, débutant dès le lendemain de la première perfusion ; cet effet bénéfique s’est maintenu à 12 semaines chez 8 malades sur 10, avec cependant une rechute presque constante puisqu’un seul malade est en rémission 6 mois après la dernière perfusion. L’IRM de la colonne a pu être répétée dans 3 cas, et dans 2 cas, les signes d’inflammation avaient régressé ou disparu. La tolérance du traitement a été bonne.
Ces données sont préliminaires, mais ouvrent des possibilités thérapeutiques. On regrette le peu de détail fourni sur les différents types d’atteintes des patients (axiales et ou périphériques). Il semble dans le texte qu’il y ait 2 patients atteints d’arthrite et 6 d’arthralgies, ce qui est un peu discordant avec la très faible utilisation des traitements de fond (2 malades seulement sous salazopyrine) et un seul malade sous corticoïdes. De même, l’IRM n’a été répétée que dans 3 cas. Il est certain que des études plus vastes vont bientôt être publiées.

L’alendronate en prise unique hebdomadaire a la même efficacité et la même tolérance qu’en prise quotidienne
Aging (Milano) 2000 Feb;12(1):1-12
L’ostéoporose atteignant surtout les femmes âgées, prenant beaucoup de médicaments, et nécessitant un traitement très prolongé, il est tentant d’essayer de simplifier le schéma thérapeutique. Chez l’animal, des études préalables ont montré l’équivalence en termes d’efficacité et de tolérance de l’alendronate en prise hebdomadaire et quotidienne. Cette vaste étude a inclus 1258 femmes d’âge compris entre 40 et 90 ans, atteintes d’ostéoporose densitométrique. Les principaux critères d’exclusion étaient l’existence d’un antécédent d’ulcère gastroduodénal hémorragique ayant nécessité une transfusion ou une hospitalisation, un ulcère récidivant, des troubles dyspeptiques non calmés par le traitement, une sténose œsophagienne. L’étude a duré un an. Les patients étaient randomisés en 3 groupes : 10 mg d’alendronate par jour, 35 mg deux fois par semaine, 70 mg une fois par semaine. L’alendronate était absorbé selon les modalités habituellement préconisées. Les résultats montrent une efficacité absolument équivalente des 3 régimes, les courbes étant superposées à tous les sites de mesure ; surtout, la tolérance s’est montré similaire quelles que soient les modalités de prise, avec des symptômes gastro-intestinaux chez 22 à 24 % des femmes. Aucun effet indésirable sévère n’est survenu dans les groupes traités en une ou 2 prises par semaines, contre 1,4 % des patientes du groupe traité tous les jours.
Ce travail a été patronné par les laboratoires Merck, et postulait une équivalence entre 2 régimes thérapeutiques d’alendronate avec comme objectif une augmentation de la compliance. Les résultats en termes d’efficacité sont effectivement très convaincants, avec une tolérance qui s’est avérée au moins aussi bonne. C’est donc une alternative intéressante car simplifiant réellement le schéma thérapeutique.

Les marqueurs du remodelage osseux ont-ils un intérêt dans le suivi des traitements de l’ostéoporose ?
Bone 2000 Jun;26(6):553-60 (éditorial) Bone 2000 ; 26 : 551-552

L’intérêt du dosage des marqueurs du remodelage osseux, pour un individu donné, dans le suivi des traitements anti-ostéoporotiques est débattu. Certaines études montrent que la diminution précoce (dans les 6 mois) des marqueurs est corrélée avec l’augmentation à long terme de la densité minérale osseuse. Pierre Delmas et coll. ont étudié cette question dans le cadre du suivi du traitement hormonal substitutif. 569 femmes âgées de 40 à 60 ans, ménopausées récemment (moins de 6 ans) ont participé à un essai randomisé THS contre placebo. Quatre marqueurs du remodelage étaient étudiés : ostéocalcine et phosphatases alcalines (PA) osseuses pour la formation, C télopeptide sanguin et urinaire (CTX) pour la résorption. Comme attendu, le THS a entraîné une augmentation de la masse osseuse lombaire de 4,7 à 8,7 % selon la dose utilisée ; La diminution des marqueurs a atteint un plateau à 6 mois pour les CTX urinaires (baisse de 65 %) et 12 mois pour les marqueurs de la formation osseuse (baisse de 20 à 40 % pour les PA osseuses et de 15 à 45% pour l’ostéocalcine). 237 patientes (61,1 %) étaient considérées comme “ répondeurs ” (augmentation de la DMO de 2,26 % au moins) et 16 % non répondeurs (perte d’au moins 2,26 %). Les valeurs intermédiaires n’ont pas été analysées car pouvant correspondre à un artéfact de la mesure. Une corrélation entre l’augmentation de la DMO et la modification des marqueurs a été recherchée : la variation par rapport à la valeur de base est prédictive d’une augmentation des la DMO à 3 et 6 mois pour les marqueurs de la résorption, à 3 mois seulement pour les marqueurs de la formation. Les auteurs concluent qu’à l’échelon individuel, les variations à court terme des marqueurs osseux peuvent aider à prédire l’augmentation de la DMO à 2 ans et donc d’identifier une population de répondeurs au THS. L’intérêt du dosage des marqueurs dans l’identification des patientes répondeuses et non répondeuses au THS est certain. Il est possible que ces dosages puissent permettre d’améliorer la compliance au THS, mais leur utilisation en pratique courante passerait par l’établissement et l’utilisation d’abaques complexes. Cela n’est pas insurmontable comme le souligne l’éditorial de Riggs. On regrette que le numéro de Bone présentant l’article de Delmas et coll. et de Bjarnasson et Christiansen ne comprenne pas le point de vue d’autres auteurs, hostiles à l’utilisation de ces marqueurs.

Cette étude reprend la même idée que celle de Delmas et coll. 258 femmes récemment ménopausées ont été traitées par différents schémas de THS ou placebo (n=56) pendant 3 ans. Quatre marqueurs du remodelage étaient étudiés : ostéocalcine et phosphatases alcalines (PA) osseuses pour la formation, C télopeptide sanguin et urinaire (CTX) pour la résorption. Une bonne corrélation a été trouvée entre augmentation de la DMO et variation des marqueurs, là encore avec une meilleure corrélation pour les marqueurs de la résorption. L’intérêt du dosage des marqueurs dans l’identification des patientes répondeuses et non répondeuses au THS est certain. Il est possible que ces dosages puissent permettre d’améliorer la compliance au THS, mais leur utilisation en pratique courante passerait par l’établissement et l’utilisation d’abaques complexes. Cela n’est pas insurmontable comme le souligne l’éditorial de Riggs. On regrette que le numéro de Bone présentant l’article de Delmas et coll. et de Bjarnasson et Christiansen ne comprenne pas le point de vue d’autres auteurs, hostiles à l’utilisation de ces marqueurs.

Corticothérapie orale et risque fracturaire
J Bone Miner Res 2000 Jun;15(6):993-1000
La corticothérapie orale a un effet délétère sur la DMO mais l’association entre corticothérapie orale et fracture a été moins étudiée, et sur des effectifs généralement réduits. Cette énorme étude, patronnée par Procter et Gamble, a exploité les données épidémiologiques transmises par les médecins généralistes anglais, qui, du fait du système de soins britannique, centralisent les informations médicales. La population utilisatrice de corticoïdes oraux de plus de 18 ans était incluse. Les témoins étaient les adultes recevant une corticothérapie non systémique (topique dans 78 % des cas, ophtalmique, nasale). Les patients étaient appariés pour l’âge et le sexe. Chaque utilisateur de corticoïde était suivi jusqu’à la survenue d’une fracture ou 91 jours après l’arrêt des corticoïdes ou jusqu’au décès ou la fin de l’étude. L’existence des fractures rapportées dans le dossier était contrôlée auprès du praticien traitant. Les facteurs de risque associés étaient notés et analysés. La corticothérapie a été évaluée selon a dose en 3 groupes : faible (< 2,5 mg/j), moyenne (2,5 à 7,5 mg/j), forte (> de 7,5 mg/j). Une corticothérapie orale a été prescrite à 244235 patients, en moyenne pendant 1,3 ans. Les deux groupes étaient comparables hormis une sur représentation de polyarthrites rhumatoïdes dans le groupe traité (4,1 % versus 0,9 %). L’indication de la corticothérapie la plus fréquente était une symptomatologie respiratoire. Le risque relatif de fracture non vertébrale était augmenté dans le groupe traité (1,33, IC de 1,29 à 1,38) en particulier à la hanche (RR 1,61, IC 1,47 à 1,76). Le risque relatif de fracture vertébrale était de 2,60. Cette augmentation du risque a été trouvée pour toutes les doses, le risque le plus grand étant corrélé avec la dose la plus forte. À l’arrêt des corticoïdes, le risque fracturaire diminue rapidement pour revenir en 3 à 6 mois aux valeurs de base.
On est impressionné par cette énorme étude épidémiologique (plus de 200000 patients) qui prend comme principal critère de toxicité la survenue de fractures et non la baisse de la masse osseuse. Certes, les laboratoires Procter et Gamble ont participé à ce travail, dont on voit mal comment il aurait pu être réalisé sinon. Certes, les conclusions vont dans le sens de l’extension d’AMM du Didronel et peut-être ultérieurement du Risédronate (J Bone Miner Res 2000 ; 15 : 10006-1013). Certes, on est étonné de constater une augmentation du risque pour des doses de 205 mg de prednisone… mais force est de s’incliner et de tenir compte des résultats en pratique quotidienne.

Le risédronate est efficace pour traiter l’ostéoporose cortisonique
J Bone Miner Res 2000 Jun;15(6):1006-13
290 patients (109 hommes, 181 femmes) traités par prednisone à des doses> à 7,5 mg/j pour une durée d’au moins 6 mois ont été randomisés pour recevoir un placebo (n=96), 2,5 mg (n=94) ou 5 mg (n=100) de risédronate, associé à une supplémentation systématique de 1 g de calcium et 400 UI de vitamine D. L’âge moyen des sujets était de 19 ans et la corticothérapie était prescrite principalement pour une PR, un asthme, une PPR ou une maladie de Horton à une dose moyenne à l’inclusion de 15 mg/j depuis en moyenne 5 ans. À 12 mois, la DMO du groupe risédronate 5 mg a augmenté (de 1,8 à 2,9 % selon les sites) alors qu’elle est restée stable sous placebo, sans modification significative dans le groupe risédronate 2,5 mg. Le risque de fracture vertébrale a été réduit de 70 % dans les groupes traités (5 % versus 15 %). Le traitement a été bien toléré, seuls ayant été signalés de manière plus fréquente que sous placebo des lombalgies et des arthralgies. Cet essai a été mené avec un but curatif, chez des patients traités depuis plusieurs années par corticoïdes. Dans cette population, il existe une diminution du risque de tassement vertébral avec une augmentation de la DMO à tous les sites, comparativement à un traitement par calcium et vitamine D seuls (cf. J Bone Miner Res 2000 ; 15 : 993-1000, Osteoporosis Int 2000 ; 11 : 331-337).

Le calcium et la vitamine D permettent-ils de prévenir les chutes ?
J Bone Miner Res 2000 Jun;15(6):1113-8
Les auteurs ont pris comme hypothèse de travail le rôle de la carence en vitamine D dans l’instabilité (“ sway ” : oscillations), facteur de chute chez la personne âgée. 148 femmes ambulatoires âgées de plus de 70 ans ont été étudiées. Le critère d’inclusion était une 25 OH vitamine D inférieure à 50 nmol/l. Pendant 8 semaines ; les patientes ont été traitées soit par calcium seul (600 mg de calcium élément) soit par une association vitaminocalcique D (idem + 400 UI de cholécalciférol). La compliance au traitement a été supérieure à 95 %. La stabilité du corps été mesurée à l’aide d’un appareil mesurant les oscillations dans les divers plans de l’espace. Le métabolisme phosphocalcique a également été exploré avant et pendant le traitement. Comparée à la prise isolée de calcium, l’adjonction de vitamine D a entraîné une augmentation de la 25 OH vitamine D et une diminution de la PTH. Par ailleurs, la stabilité du corps a augmenté. 28 % des femmes traitées par calcium seul ont fait au moins une chute contre 16 % dans le groupe calcium-vitamine D.
Certains avaient dit, après l’étude de Chapuy et coll. (N Engl J Med 1992 ; 327 : 1637-1642), que l’effet favorable antifracturaire de la supplémentation vitaminique D et calcique chez les personnes âgées institutionnalisées passait par une correction des effets musculaires de la vitamine D. Ici, les auteurs ont spécifiquement mesuré l’instabilité (“ sway ”) et montrent effectivement que la prise de vitamine D améliore la stabilité. Voilà un mode d’action qui combiné avec la réduction de l’hyperparathyroïdie secondaire incite à poursuivre une supplémentation !

Comparaison du raloxifène et du THS dans l’ostéoporose post ménopausique
J Clin Endocrinol Metab 2000 Jun;85(6):2197-202
Le raloxifène (Évista) appartient à la classe des SERM et augmente la densité minérale osseuse (DMO) et diminue les marqueurs du remodelage osseux. La comparaison avec le THS n’avait pas été faite. Les auteurs ont donc comparé les effets à court terme de ces deux traitements, sur la DMO, l (histomorphométrie et les marqueurs du remodelage. Le THS étudié était le prémarin (œstrogènes équins). 51 patientes ménopausées depuis au moins 5 ns, âgées en moyenne de 64 ans, ont été randomisées pour recevoir soit 60 mg/j de raloxifène, soit le THS. Une biopsie osseuse en crête iliaque était effectuée à l’inclusion et après 6 mois de traitement. La compliance a été bonne (94-97 %), le nombre de sortie d’étude pour effet indésirable a été plus grand dans le groupe THS (6/26 contre 1/25). La comparaison des résultats entre les deux groupes montre une efficacité plus grande du THS (histomorphométrique, diminution plus marquée du turn-over osseux, deux fois plus d’augmentation de la DMO). Le raloxifène confirme donc son efficacité, mais à un degré moindre que le THS ? Cependant, sa tolérance est apparue excellente.
Le raloxifène n’est toujours pas remboursé en France (mais son remboursement devrait finir par arriver) ; à quelle population s’adresse-t-il ? Les femmes qui ne souhaitent pas prendre (ou poursuivre) le THS, ou un traitement par bisphosphonates, sont de bonnes indications. Il faut savoir que des bouffées de chaleur ne sont pas rares avec ce traitement.

Vertus antalgiques du pamidronate dans les douleurs liées à un tassement ostéoporotique
Rheumatology (Oxford) 2000 May;39(5):567-8
Certains tassements vertébraux sont source d’une douleur intense, pouvant confiner le patient au lit plusieurs jours voire plusieurs semaines ; Les auteurs ont administré à 5 patientes consécutives hospitalisées une dose de 15 mg/j trois jours de suite de pamidronate (Arédia). Les morphiniques ne suffisaient pas à contrôler les symptômes. Les patientes ont rapporté une diminution de la douleur allant de 20 à plus de 50 %, dans les jours suivant l’administration du pamidronate, ce qui a permis une reprise de la marche et un retour à domicile. Comme le souligne l’auteur, des études plus vastes et contre placebo sont nécessaires.
Il s’agit d’une très petite série (5 cas), réalisée en ouvert de surcroît, mais qui a le mérite d’exister : en effet, certains services pratiquent couramment des perfusions à visée antalgique dans les tassements vertébraux. Or, cette étude a le mérite de souligner … qu’aucun travail randomisé n’a permis de confirmer (ou d’infirmer) le bien fondé de telles pratiques ; à l’heure de l’ “ evidence base medecine ”, une telle étude paraît indispensable…

INHIBITEUR DE LA CYCL-OXYGENASE 2 ( COX2 )
expression du mRNA de cyclooxygenase-2 (COX-2) est élevé dans 
cancers du colorectal humains et adenome mais non pas dans les polypes hyperplasiques. Donc les AINS
peuvent réduire le risque de cancer colorectal. 
Par conséquent, la proportion augmentée de COX-2 expression peut être un événement de bonne heure dans
la carcinogene de cancer colorectal.
COX-1 sont présents dans la plupart des tissus et sont impliqués dans la production physiologique de PGs
pour maintenir l'homeostasis normal, alors que COX-2 qui sont induits par mitogenes, cytokines et
l'augmentation compte, est essentiellement responsable de l'inflammation.
Niveaux élevés de COX-2 protéine et mRNA, mais pas ce de COX-1, est trouvé dans les tissus du
carcinome du colon du rat chimiquement introduits et dans carcinome du colon humain En outre, interruption
génétique du COX-2 gène ou traitement avec une COX-2 drogue spécifique (anti-cox2)supprime la formation
du polype dans les souris pour les polyposis de l'adénome familial et les augmentations marquées dans COX2
concentrations de l'enzyme est trouvé tôt dans les polypes dans ces animaux. 
Dans un modèle de pleurésie inflammatoire chez l'animal, les auteurs ont montré qu'à la
6ème heure les anti COX-2 spécifiques n'ont plus d'effet alors que les AINS sont encore
efficaces. On ne retrouve plus de COX-2 à cette phase. Plus surprenant est la constatation
à la 48ème heure, lors de la phase de réparation de l'inflammation il existe un deuxième
pic d'expression de la COX-2 qui fabrique alors des prostaglandines anti-inflammatoires
(PGD2 et PGF20) et une cyclopenténone (PGJ2). 
Les auteurs soulèvent donc l'hypothèse d'une autre forme de COX, une COX-3, qui produit
des prostaglandines anti-inflammatoires.
Traitement de la maladie de Behçet par l'interféron alpha 
La variété des microorganismes pouvant être impliqués dans la pathogénie de la maladie de Behçet pourrait être expliquée par un antigène commun, comme une protéine du choc thermique. L'une d'entre elle, la 65 kD HSP, a une grande homologie de structure avec une HSP 60 kD des mitochondries humaines, ce qui pourrait rendre compte d'une réactivité croisée entre ces deux protéines et expliquer en partie l'immunopathogénie de la maladie de Behçet. Forts de ce concept, les équipes turques ont traité les patients avec de la pénicilline retard et ont montré que l'association avec la Colchicine donne de bons résultats sur les lésions cutanéo-muqueuses et les manifestations articulaires. 
Les auteurs ont enrôlé 135 patients souffrant de maladie de Behçet avec uniquement manifestations cutanéo-muqueuses et articulaires et les ont traité par 1,5 mg de colchicine par jour et 1,2 MU de benzathine pénicilline toutes les 3 semaines, avec ou sans interféron alpha 3 MU tous les deux jours pendant 6 mois. 
Un nombre significativement moindre de patients traités par interféron alpha a eu une atteinte oculaire (8versus27 avec un risque relatif de 0,21). Le nombre de poussée oculaire était de 0,2 par an pour les patients sous interféron et de 1,02 pour les autres. La diminution d'acuité visuelle a été significativement moindre chez les patients sous interféron (2 versus 13 avec un risque relatif de 0,13).  Les épisodes d'arthrites, de complications vasculaires (phlébites notamment) et les lésions cutanéo-muqueuses ont été
moins fréquents chez les malades sous interféron. 
Les effets secondaires ont été minimes. 
L'adjonction d'interféron alpha au traitement par pénicilline retard et colchicine semble donc efficace pour prévenir les risques oculaires et extra-oculaires chez les patients atteints de maladie de Behçet. 
Les auteurs préconisent cette association dès que le diagnostic est posé afin d'éviter les complications oculaires graves. 

Les voies moléculaires de l'activation des lymphocytes T  
Depuis les premières observations établies à l'aide de la phytohémagglutinine, on peut mesurer les progrès accomplis ces 15 dernières années sur la connaissance des mécanismes moléculaires de l'activation des cellules T. Le modèle des 2 signaux, qui a tant contribué à guider le raisonnement des investigateurs, a évolué aujourd'hui en modèles moléculaires dynamiques dans lequel les phénomènes topologiques, la chronologie des
événements, les cascades d'activation moléculaires jouent un rôle très subtil. La multiplicité et la finesse des mécanismes observés, tous centrés sur le verrou que constitue la reconnaissance spécifique de l'antigène, ne surprendra pas si l'on réfléchit aux questions de probabilité de rencontre de l'antigène, à l'amplification
considérable des phénomènes moléculaires puis cellulaires qui prennent place à partir de quelques contacts de très faible affinité, à la puissance des mécanismes effecteurs qui se déclenchent et à la précision du réglage de l'amplitude de la réponse qui doit être assurée, en fonction de l'environnement de la cellule, et ce jusqu'à l'exacte extinction de l'activation des cellules T. Cette extinction doit cependant, rappelons le, laisser une trace
indélébile : une mémoire de la rencontre avec l'antigène sans laquelle nous serions constamment malade et sans laquelle la vaccination serait impossible.
En matière de manipulations à des fins thérapeutiques, il faut d'abord rappeler aux impatients que nous n'en sommes qu'aux balbutiements et que, dans l'avenir, nos stratégies devront certainement composer avec la subtilité des mécanismes auxquels on s'adresse. C'est à ce prix que l'on obtiendra un contrôle bien ajusté de l'activation des cellules T en fonction des désordres que l'on doit corriger.