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Ostéopétrose autosomale récessive : l’un des gènes identifié.
Nature genetics, vol 25 : Juillet 2000. 343- 346
Des souris déficitaires en pompe à H+ ostéoclastique ont été générés par recombinaison homologue l’année dernière. (1). La longévité de ces animaux ne dépasse pas cinq semaines, elles sont beaucoup plus petites que les souris normales de la même portée. La radiologie conventionnelle montre des membres raccourcis. La densité osseuse est augmentée. Sur le plan histologique, il existe une augmentation de la trame osseuse et des trabécules cartilagineux, oblitérant plus de 80 pour 100 de l'espace médullaire. La corticale est mince et fragile. L’examen des cartilages de conjugaison montre une zone irrégulière de cartilage calcifié, élargi. Il existe de nombreuses anomalies de l'éruption dentaire avec en particulier une absence d'incisives, probablement en rapport avec la persistance de l'os compact en regard. Par ailleurs l’examen nécropsique montre que tous les organes sont normaux. Ainsi les souris présentent une ostéopétrose particulièrement sévère rappelant la forme maligne autosomale récessive humaine. Cette maladie rare est illustrée sur la photographie présentée en cartouche. Les nourrissons atteints présentent habituellement une anémie et une thrombopénie, une augmentation du volume du foie et de la rate. Apparaissent ensuite un déficit visuel et un retard psychomoteur si la greffe de moelle osseuse n'est pas rapidement proposée. La densité osseuse est anormale et les fractures spontanées habituelles (maladie des os de verre). Les ostéoclastes parfaitement différentiés par ailleurs ne forment pas des lacunes au contact des zones osseuses et sont incapables de déminéraliser la matrice extracellulaire. La protéine en question fait partie d’un complexe à ATP dont l’action est de transporter les ions H.+ dans les lacunes de résorption, où un pH acide est nécessaire pour la dissolution des cristaux d’hydroxyapatite.
Six mois après la description de ce modèle une équipe italienne (2) a séquencé la région codante du gène humain correspondant chez des enfants présentant une forme autosomale récessive d’ ostéopétrose et mis en évidence des mutations récessives. Ces mutations sont pour la plupart des anomalies du site d’épissage empêchant la traduction (mutations nulles). Chez d’autres enfants présentant une forme assez typique d’ OP, aucune mutation n’a été mise en évidence dans ce gène, suggérant que l’OP soit une maladie hétérogène et que d’autres gènes soient impliqués.
Cette nouvelle avancée génétique laisse entrevoir la possibilité d’un diagnostic prénatal ; la connaissance des mécanismes moléculaires de la résorption ostéoclastique permet d’imaginer des thérapeutiques ciblées dans les maladies du métabolisme osseux caractérisées par une augmentation de la résorption osseuse.
JLS
1- Atp6i-deficient mice exhibit severe osteopetrosis due to loss of osteoclast –mediated extracellular acidification.
Yi-Ping Li et al
Nature genetics ; vol 23 : décembre 99. 447-451.
2-Defects in TCIRG1 subunit of the vacuolar proton pump are responsible for a subset of human autosomal recessive osteopetrosis
A Frattini et al
Un gène responsable de l'ostéoporose familiale
idiopathique ?
J Bone Miner Res 2000 Jun;15(6):1132-7
Il existe des observations, certes peu fréquentes mais totalement
incontestables, d’ostéoporose familiale idiopathique. On sait également qu’il
existe une susceptibilité familiale particulière aux ostéoporoses
secondaires. La part du déterminisme génétique n’est pas connu et sa
reconnaissance est une des gageures de la recherche des années à venir.
L’équipe de Cardon en nouvelle Zélande s’intéresse à ce sujet depuis de
nombreuses années et a étudié ici 8 familles comportant 74 membres, tous
souffrant d’une forme d’ostéoporose familiale idiopathique. L’affection
se manifeste chez l’adulte jeune ( début des signes avant l’âge des 35
ans) par des fractures multiples.
Les sujets index de l’étude sont jeunes, ont au moins 2 antécédents
fracturaires et une densité minérale osseuse d’au moins 2,5 déviation
standard en dessus de la moyenne pour l’âge, enfin aucun n’a de cause
secondaire d’ostéoporose. Les auteurs isolent donc 8 patients index et leur 8
familles (total 74 patients) et l’analyse porte donc sur l’ensemble des
membres de ces familles. Les auteurs montrent que dans l’ensemble des familles
de ces 8 patients, on retrouve 27 % des parents présentant une ostéoporose et
30% présentant une ostéopénie. Les auteurs se lancent ensuite dans un calcul
statistique compliqué, première étape indispensable afin de préciser le type
d'hérédité dans l’affection concernée. Les différents modèles de
comparaison permettent de retenir l’hypothèse d’un gène dominant (ou
codominant) responsable de la densité minérale osseuse lombaire chez ces
patients.
Le reste de l’étude statistique analytique montre également qu’il n’y a
pas d’argument pour un support environnemental à cette affection ou pour un
support polygénique.
Une fois ces 2 prémisses établies, les auteurs se sont lancés dans la
recherche du gène proprement dit mais ceci demande un peu plus de temps. Voilà
donc une étude supplémentaire allant dans le sens d’une origine génétique
d’une certaine forme d’ostéoporose, facteur prépondérant dans la maladie
et qui ouvre d’intéressantes perspectives de recherche.
Les spondylarthropathies familiales
Arthritis Rheum 2000 Jun;43(6):1356-65
115 familles françaises de SPA (au moins 2 membres atteints apparentés du 1er
au 3e degré) ont été étudiées par le groupe français d’étude des
spondylarthropathies. Outre les données cliniques articulaires et
extra-articulaires, des radiographies du bassin ont été réalisées chez tous
les sujets de plus de 16 ans (et chez les sujets plus jeunes symptomatiques). En
cas de doute, des radiographies complémentaires, un scanner ou une IRM étaient
réalisés. Le diagnostic de sacro-iliite était retenu en cas d’atteinte
bilatérale de stade 2 ou unilatérale de stade 3. Un typage HLA-B a été
réalisé. Au sein des 155 familles identifiées, 1071 apparentés ont été
interrogés par questionnaire avec un taux de réponse de 88 %. Au total, 329
patients remplissaient les critères d’Amor et/ou de l’ESSG des
spondylarthropathies. 44 familles comprenaient 2 apparentés, 41 familles 3
sujets atteints, 11 familles 4 sujets atteints, 9 familles de 5 à 10 membres
atteints ; 56 % étaient des hommes ; L’âge de début de la maladie était
inférieur à 45 ans dans 97 % des cas avec un pic de fréquence entre 20 et 24
ans. L’atteinte clinique prédominante était la forme axiale (97 %) malgré
une sacro-iliite radiologique dans seulement 67 % des cas, suivie par les
manifestations d’enthésite dans 53 % des cas (talons, chondrosternales,
dactylite), puis les arthrites périphériques (41,5 %). Des manifestations
extra-articulaires étaient fréquentes (uvéites 30%, psoriasis 18%, maladie
inflammatoire intestinale 5%). Il n’y avait pas de différence dans la
présentation clinique selon le sexe sauf pour les oligoarthrites plus
fréquentes chez l’homme et les maladies inflammatoires intestinales plus
fréquentes chez la femme. Le HLA B27 était présent chez 97 % des malades. C’est
une belle étude clinique, coordonnée par Maxime Bréban, qui confirme l’homogénéité
des spondylarthropathies familiales dont la présentation clinique est dominée
par les manifestations axiales et qui est très fortement liée à B27.
Gène COL9A1 : relation probable avec la coxarthrose féminine
Rheumatology (Oxford) 2000 Mar;39(3):299-306
Le collagène de type IX est une protéine composée de trois chaînes
polypeptidiques a1(IX), a2(IX), a3(IX) qui sont codées par les gènes COL9A1,
COL9A2 et COL9A3 respectivement.
Cette étude portait sur l’examen de 11 gènes candidats susceptibles d’être
impliqués dans l’arthrose. Un total de 481 familles ont été analysées,
parmi lesquelles au moins deux personnes d’une même fratrie ont eu une
chirurgie de la hanche, du genou, ou les deux, pour une arthrose primitive.
Les gènes candidats analysés étaient repérés par la présence de
microsatellites. Les résultats statistiques étaient analysés d’abord sans
stratification, puis suivant une stratification par sexe et remplacement
articulaire (hanche ou genou).
Les analyses révèlent un lien possible entre collagène de type IX (gène
codant : COL9A1) et 132 familles qui comprenaient des femmes ayant eu une
arthroplastie de la hanche, avec un p= 0,00053 et un LOD score= 2,33. Cette
piste semble intéressante et demande à être validée en prospectif.
COMP : marqueur de la dégénérescence du cartilage?
Etude de la pertinence de COMP comme marqueur de la dégénérescence du
cartilage articulaire dans un modèle d’arthrose chez la souris transgénique.
L’analyse Northern Blot de l’ARN total extrait des articulations du genou de
souris transgéniques Del1 qui présentent une courte délétion du collagène
de type II transgénique, et des souris non transgéniques était utilisée pour
suivre les changements de COMP mRNA au cours de la dégénérescence du
cartilage. Utilisation d’Immuno-histochimie pour déterminer la distribution
de COMP dans le cartilage articulaire et mesure des taux sériques par
Immunologie.
Une synthèse transitoire de COMP mRNA était observée dans le cartilage
articulaire des souris transgéniques Del1 au début des lésions arthrosiques,
à l’âge de 3 mois. Comparé aux contrôles non transgéniques, la quantité
de COMP du cartilage articulaire des souris transgéniques âgées de 3 à 9
mois était augmentée, spécialement au niveau de la frontière entre cartilage
non calcifié et cartilage calcifié. Il y avait aussi un changement du dépôt
de COMP d’un territoire prédominant à un territoire péricellulaire. Cette
différence persistait jusqu’à l’âge de 15 mois, quand les contrôles non
transgéniques démontraient aussi une dégénérescence du cartilage
articulaire et une augmentation de COMP. Les taux sériques augmentés de COMP
étaient observés chez les souris Del1 à l’âge de 4 mois , corrélés
temporairement avec le début de la dégénérescence du cartilage.
Ces résultats suggèrent que l’augmentation de synthèse de COMPmRNA et la
redistribution protéique sont caractéristiques des premiers stades de la
dégénérescence du cartilage articulaire dans un modèle de souris
transgéniques dans lesquelles l’arthrose est le résultat d’une mutation
dominante négative du gène du collagène de type II. COMP est un marqueur
usuel du métabolisme du cartilage altéré dans le développement de l’arthrose.
Arthrose fémoro-tibiale interne : rôle de l'obésité et du genu varum